[百慕讨论] 乳腺癌讨论专区

kurt

本人想在此建立一个关于乳腺癌的讨论专区。
内容：主要介绍一些进展（包括临床、基础）；
形式：主要是外文文献摘要（最好带翻译），中文也可或全文。

相信不断的积累，对于乳腺癌我们会有更深刻的认识。。。

PS：个人精力、时间、学识有限，希望各位跟帖参与。。。

kurt

http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/4/526

Phase II Genomics Study of Ixabepilone as Neoadjuvant Treatment for Breast Cancer
Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 4 (February 1), 2009: pp. 526-534

Purpose This phase II study evaluated the efficacy and safety of ixabepilone as neoadjuvant therapy for invasive breast cancer not amenable to breast conservation surgery. Gene expression studies were undertaken using genes that were identified as potentially associated with sensitivity/resistance to ixabepilone in prior preclinical investigations.
Patients and Methods Patients with invasive breast cancer  3 cm were eligible. Ixabepilone 40 mg/m2 was administered as a 3-hour intravenous infusion on day 1 of a 21-day cycle for four or fewer cycles.
Results One hundred sixty-one patients were treated. The overall complete pathologic response (pCR) rate was 18% in breast and 29% in estrogen receptor (ER) –negative patients. Gene expression data were available for 134 patients. ER gene expression (ER1) was inversely related to pCR in breast and had a positive predictive value (PPV) of 37% and negative predictive value (NPV) of 92%. A 10-gene penalized logistic regression (PLR) model developed from 200 genes predictive of ixabepilone sensitivity in preclinical experiments included ER and tau and had higher PPV (45%) and comparable NPV (89%) to ER1. Grade 3 to 4 adverse events (AEs) were reported for 32% of patients. Except for neutropenia and leukopenia, all grade 3 to 4 AEs occurred in  3% of patients. Reversible peripheral neuropathy was experienced by 3% of patients.
Conclusion ER, microtubule-associated protein tau, and a 10-gene PLR model that included ER were identified as predictors of ixabepilone-induced pCR. Results indicate an inverse relation between ER expression levels and ixabepilone sensitivity. Neoadjuvant ixabepilone demonstrated promising activity and a manageable safety profile in patients with invasive breast tumors.

翻译
依莎贝隆作为乳腺癌新辅助治疗的Ⅱ期基因组学研究
目的 本Ⅱ期研究评价了依莎贝隆作为不适合保乳术的侵袭性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性。并对前期的临床前研究确定的潜在与依莎贝隆敏感性/耐受相关基因的表达情况进行了研究。

患者与方法 直径 3 cm的侵袭性乳腺癌患者，依莎贝隆40 mg/m2，静注3h，d1，21d为一个周期，共4或少于4周期。

结果：161例患者接受治疗，乳腺总的病理完全反应率（pCR）18%，而ER（－）患者为29％。获得了其中134例患者基因表达资料。ER基因表达（ER1）与乳腺的pCR呈反比关系，并具有37％的阳性预测值（PPV）和92％的阴性预测值（NPV）。基于临床前包括了200个预测依莎贝隆敏感性基因的研究，形成的包括了ER和tau基因的由10个基因构成的惩罚逻辑回归（PLR）模型对ER1具有较高的PPV（45％）和相应的NPV（89％）。患者的3、4级不良事件率（AEs）为32％，除中性粒细胞减少和白细胞减少，其余的AEs 3%，可逆性周围神经性病变发生率3％。

结论 ER、微管相关蛋白tau和包括了ER的10个基因组成的PLR模型可以用来预测依莎贝隆治疗的pCR。本研究结果表明ER表达水平与依莎贝隆敏感性之间呈反比关系，依莎贝隆在侵袭性乳腺癌患者的新辅助治疗中具有一定前景，而且其安全性可控。

kurt

Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes.
[J Clin Oncol] 2007 Nov 20; Vol. 25 (33), pp. 5187-93.

PURPOSE: The clinical outcome of tamoxifen-treated breast cancer patients may be influenced by the activity of cytochrome P450 enzymes that catalyze the formation of antiestrogenic metabolites endoxifen and 4-hydroxytamoxifen. We investigated the predictive value of genetic variants of CYP2D6, CYP2C19, and three other cytochrome P450 enzymes for tamoxifen treatment outcome.
PATIENTS AND METHODS: DNA from 206 patients receiving adjuvant tamoxifen monotherapy and from 280 patients not receiving tamoxifen therapy (71 months median follow-up) was isolated from archival material and was genotyped for 16 polymorphisms of CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, CYP2C9, and CYP3A5 by matrix-assisted, laser desorption/ionization, time-of-flight mass spectrometry, and by copy number quantification. Risk and survival estimates were calculated using logistic regression, Kaplan-Meier, and Cox regression analyses.
RESULTS: Tamoxifen-treated patients carrying the CYP2D6 alleles *4, *5, *10, *41-all associated with impaired formation of antiestrogenic metabolites-had significantly more recurrences of breast cancer, shorter relapse-free periods (hazard ratio [HR], 2.24; 95% CI, 1.16 to 4.33; P = .02), and worse event-free survival rates (HR, 1.89; 95% CI, 1.10 to 3.25; P = .02) compared with carriers of functional alleles. Patients with the CYP2C19 high enzyme activity promoter variant *17 had a more favorable clinical outcome (HR, 0.45; 95% CI, 0.21 to 0.92; P = .03) than carriers of *1, *2, and *3 alleles.
CONCLUSION: Because genetically determined, impaired tamoxifen metabolism results in worse treatment outcomes, genotyping for CYP2D6 alleles *4, *5, *10, and *41 can identify patients who will have little benefit from adjuvant tamoxifen therapy. In addition to functional CYP2D6 alleles, the CYP2C19 *17 variant identifies patients likely to benefit from tamoxifen.

翻译

乳腺癌他莫昔芬（TAM）辅助治疗效果与CYP2D6和CYP2C19基因型相关

目的 TAM治疗乳腺癌患者的临床效果可能受催化TAM抗雌激素活性代谢产物endoxifen和4-OH-TAM形成的CYP450酶活性影响。我们研究了CYP2D6、CYP2C19和其他3种CYP450酶基因的遗传变异对TAM治疗效果的预测价值。
病人与方法 从档案材料中，获取206例接受TAM单药辅助治疗患者和280例未接受TAM治疗患者DNA（中位随访71月），并通过基质辅助激光解吸附质谱技术分析了CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, CYP2C9及CYP3A5的16个多态性位点的基因型和拷贝数定量。采用logistic回归、Kaplan-Meie和Cox回归分析计算风险和存活率。
结果 携带有与抗雌激素代谢产物形成相关的功能降低的CYP2D6等位基因型*4, *5, *10, *41患者与携带正常功能等位基因型患者相比，乳腺癌更易复发，无复发期较短(hazard ratio [HR], 2.24; 95% CI, 1.16 to 4.33; P = .02)，无事件生存率差(HR, 1.89; 95% CI, 1.10 to 3.25; P = .02)。携带有CYP2C19酶活性增高的启动子区变异体*17患者与携带*1, *2,和 *3等位基因性患者比较，临床结果更好。
结论 由于基因确定的TAM代谢降低导致较差的治疗结果，因此，基因型为CYP2D6*4, *5, *10和*41等位基因的患者将很少从TAM辅助治疗中获益。除了功能性的CYP2D6等位基因型，CYP2C19 *17变异体也可以确定患者更能从TAM治疗中获益。


背景知识

    SNP（单核苷酸多态性）在人类基因组中大量存在，与多种疾病发生、药物遗传学等密切相关，目前是研究的一个热点。
    TAM作为乳腺癌内分泌治疗的经典药物，目前在临床中仍占有非常重要的地位，但其耐药严重影响了患者预后。TAM作为一种前体药物，进入体内后必须经过代谢活化才能充分发挥抗雌激素作用。CYP2D6在TAM代谢活化中居于关键地位，其基因中存在多个SNP，而某些SNP影响TAM的代谢，将会影响其疗效。目前越来越多的临床研究已证明了此点，但也有少部分得出相反结论，可能与选取病人的种族差异和病例数较少有关，还值得进一步研究。值得注意的是国内此方面研究还相对较少。

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Endogenous human microRNAs that suppress breast cancer metastasis.
Sohail F. Tavazoie et al, Nature, 2008 451(1):147-154.

                           内源性人类microRNAs抑制乳腺癌转移


    恶性肿瘤已成为第一杀手，而且其发生率还在不断上升，其生物学特点之一就是可以发生远处转移，而远处转移也是造成患者死亡的主要原因之一，当然，乳腺癌也不例外。尽管人们在不断的探询导致肿瘤转移的秘密，但在分子及细胞水平导致转移的关键因素还没有完全搞清楚。
    MicroRNAs(miRNAs，小分子RNAs) 是一类分布广泛的小的非编码蛋白质的RNAs，其功能是负调控基因表达。它们调节了多种生物学信号通路，生物信息学数据显示，每个miRNA 可以调节数百个靶基因，这也表明miRNAs 可能影响所有的信号途径。最近的证据表明，miRNA 突变或者异位表达与多种人类癌症相关，miRNAs 可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
    该研究中作者通过细胞、动物模型以及人体三个层面，表明了miRNA-126、miRNA－206及miRNA－335三种小分子RNA，通过不同机制抑制乳腺癌的远处转移。
    作者通过基因芯片手段，在众多的人类小分子RNA中筛选出三种在乳腺癌肺及骨转移中表达明显减少的小分子RNA：miRNA-126、miRNA－206及miRNA－335,并表明它们是在肿瘤发生转移过程中的选择压力下丢失的。这三种小分子RNA抑制乳腺癌发生转移的机制不同：miRNA－126主要通过抑制肿瘤细胞增殖（而不是诱导凋亡）抑制肿瘤生长和转移；而miRNA-206和miRNA-335则通过改变细胞形态（拉长细胞）来减弱细胞的迁移能力，而抑制肿瘤细胞的浸润和转移。miRNA-335是通过调控转录因子SOX4和TNC表达来抑制肿瘤转移的，其中SOX4与miRNA-335引起细胞形态改变有关。另外，作者也在乳腺癌患者体内证实了这三种小分子RNA表达的降低与短的无远处转移复发间期明显相关。
    小分子RNA在人体内大量存在，虽然它们本身不表达蛋白质，但可以影响其他基因的转录，具有强大的功能，而且已经证明其与多种疾病相关，因此，目前已成为研究的热点之一。该研究结果可以作为我们个体华治疗的参考，如对那些易发生转移的患者应采取强化治疗，并在随访中密切注意他们易发生转移的器官。

kurt

Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer.
Greg Finak et al, Nature Medicine, 2008 14(5):518-527.

                基质基因表达可以预测乳腺癌临床结果
    乳腺癌已成为危害女性健康的第一杀手，而且其发生率还在不断上升。近年来由于早期发现及及时的全身治疗使其死亡率有所下降。众所周知，肿瘤具有明显异质性，即同一类型、同一期别的肿瘤，使用同样的治疗方案，最后患者的结果不同，这主要是由于在基因水平的差异。随着实验方法的不断进展，我们已经对乳腺癌的生物学特性有了进一步的了解，而且也发现了很多能预测患者预后的因素，如ER、PR状态，HER2表达等，在一定程度上能指导我们治疗方案的选择。需要注意，目前大部分预后因子来源于整个肿瘤组织（即间质和肿瘤细胞），然而，在很多肿瘤中间质占据了绝大部分，因此其中包含的肿瘤信息有限，使得这些因子有一定局限性。
    在正常情况下，间质可以限制上皮细胞转化，保持上皮细胞的极性，调节其生长抑制，但在上皮细胞损伤或变性后间质发生变化，并在肿瘤的形成与发展中具有重要作用，如提供血供和生长因子等。但，到目前为止，关于间质与肿瘤形成之间的机制及与预后的关系了解的还很少。
    在该研究中，作者首先采用激光捕获显微切割（LCM）技术，分离了31例患有浸润性乳腺癌患者瘤床的基质及其相应的肿瘤周围形态正常的基质，进行基因分析，证明了使用基质表达基因的差异也可以将乳腺癌分为预后好、中、差三组。进一步研究表明，这些与预后相关的基质表达基因具有不同的生物学特性，而正是这些生物学特性影响患者最终的结果。经过筛选作者建立了由26个基质表达基因构成的预后预测因子系统SDPP，并且使用已经发表的四组临床研究病例，证明了此系统具有明确的、独立的预测效力，而且，如果将该系统与以往的预测因子（如ER、HER2等）联合使用，可以进一步提高效力。
    该研究进一步证明了，肿瘤基质参与了肿瘤的形成、发展及转移，而且基质基因表达的差异与患者预后相关，使我们对乳腺癌的生物学特性有了更深的理解，也可以使我们更进一步的实现乳腺癌患者个体化治疗，指导我们对治疗方案的选择。

kurt

独角戏总觉无趣。。。

kurt

Ki67 Expression and Docetaxel Efficacy in Patients With Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer
Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 17 (June 10), 2009: pp. 2809-2815


Purpose The indications of adjuvant chemotherapy for patients with estrogen receptor (ER) –positive breast cancer are controversial. We analyzed the predictive value of Ki67, HER2, and progesterone receptor (PR) expression for the efficacy of docetaxel in patients with ER-positive, node-positive breast cancer.
Patients and Methods Expression of Ki67, HER2, and PR was measured by immunohistochemistry in tumor samples from 798 patients with ER-positive breast cancer who participated in PACS01, a randomized trial that evaluated the efficacy of docetaxel. Risk reduction was evaluated using a Cox model adjusted for age, tumor size, nodal involvement, treatment arm, and biomarkers. The predictive value of biomarkers was assessed by an interaction test. Disease-free survival (DFS) was the primary end point.
Results Ki67, HER2, and PR were expressed in 21%, 9%, and 62% of samples, respectively. Hazard ratios for relapse associated with docetaxel were 0.51 (95% CI, 0.26 to 1.01) in ER-positive/Ki67-positive tumors and 1.03 (95% CI, 0.69 to 1.55) in ER-positive/Ki67-negative tumors (ratio for interaction: 0.53; 95% CI, 0.24 to 1.16; P = .11). Five-year DFS rates were 81% (95% CI, 76% to 86%) and 84% (95% CI, 75% to 93%) in patients with ER-positive/Ki67-negative and ER-positive/Ki67-positive tumors treated with docetaxel and 81% (95% CI, 76% to 86%) and 62% (95% CI, 52% to 72%) in patients with ER-positive/Ki67-negative and ER-positive/Ki67-positive tumors treated with fluorouracil, epirubicin, and cisplatin. No trend for interaction was observed between docetaxel and HER2 (ratio for interaction: 0.83; 95% CI, 0.35 to 1.94; P = .66), nor between docetaxel and PR (ratio for interaction: 0.89; 95% CI, 0.47 to 1.66; P = .71).
Conclusion Ki67 expression identifies a subset of patients with ER-positive breast cancer who could be sensitive to docetaxel treatment in the adjuvant setting.



翻译
目的
关于ER（＋）乳腺癌患者辅助性化疗适应症仍有争议。我们评价了Ki67、HER2和孕激素受体（PR）表达在ER（＋）、淋巴结阳性乳腺癌患者中对多西他赛有效性的预测价值。
病人与方法
采用免疫组化检测768例参与了PACS01（评价多西他赛有效性的随机研究）ER（＋）乳腺癌患者的Ki67、HER2和PR表达情况。风险度降低评价采用了年龄、肿瘤大小、淋巴结情况、治疗组别和生物标志物调整的Cox模型。采用相互检验评价生物标志物预测价值。无病生存（DFS）是研究的主要终点。
结果
标本中Ki67, HER2和PR表达率分别为21%, 9%和62%；多西他赛相关的复发风险率在ER(+)/Ki67(+)患者为0.51(95% CI, 0.26 to 1.01)，在ER(+)/Ki67(－)患者为1.03(95% CI, 0.69 to 1.55)（相互检验比率：0.53：95% CI, 0.24 to 1.16; P = .11）。ER(+)/Ki67(－)和ER(+)/Ki67(+)接受多西他赛治疗的患者5年DFS分别为81% (95% CI, 76% to 86%) 和84% (95% CI, 75% to 93%)，而接受5-FU、表阿霉素和顺铂治疗的分别为81% (95% CI, 76% to 86%) 和62% (95% CI, 52% to 72%)；多西他赛与HER2和PR之间均没有相关趋势（相互作用率(HER2)：0.83；95% CI, 0.35 to 1.94; P = .66）,PR：0.89；95% CI, 0.47 to 1.66; P = .71).
结论
一部分ER（＋）Ki67表达的乳腺癌患者可能对多西他赛辅助治疗敏感。

jingangfish

细微的研究有助于我们了解肿瘤的生物学，但是离治疗肿瘤的目标还太遥远．